メタボリックシンドロームに対する中性CB1受容体拮抗薬AM6545およびAM4113の腎保護効果
Mar 25, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
パートⅡ：TGF 1-を介した炎症および線維症への干渉は、メタボリックシンドロームのラットモデルにおけるCB1受容体中性拮抗薬AM6545およびAM4113の腎保護効果の根底にあります。
Basma G.Eid、Thikryat Neamatallah、Abeer Hanafy、Hany M.El-Bassossy＆etal。
概要
腎症におけるカンナビノイド受容体の役割は、多くの注目を集めています。 この研究では、2つの中性CB1受容体拮抗薬の効果を調査しました。AM6545とAM4113、に関連する腎症について代謝症候群（メッツ）。 MetS（代謝症候群）12週間の高果糖高塩分給餌によりラットに誘発された。AM6545、末梢サイレントアンタゴニスト、およびAM4113、中央中性拮抗薬は過去4週間に投与されました。 研究の終わりに、血液と尿のサンプルが生化学的分析のために収集され、腎臓が組織病理学的調査とトランスフォーミング成長因子-ベータ1（TGF 1）測定のために切除されました。 MetS（メタボリック・シンドローム）タンパク尿およびアルブミン排泄率の上昇によって示されるように、腎機能の低下と関連していた。 両方の化合物は、クレアチニンクリアランスと血圧に影響を与えずに、タンパク尿とアルブミン排泄率の上昇を等しく抑制しました。 加えて、AM6545とAM4113さまざまな腎臓構造で観察された腫れと炎症細胞の浸潤を軽減しました。 さらに、AM6545とAM4113Metラットの腎臓構造で観察された組織病理学的変化を軽減した。 MetS（代謝症候群）両方の化合物がこの増加をブロックした一方で、尿酸の10倍の増加と関連していた。 さらに、AM6545とAM4113MetS（代謝症候群）動物。 結論は、AM6545とAM4113、末梢作用を介して、TGF1-を介した腎炎症および線維症を妨害することにより腎保護効果を有します。
キーワード：代謝症候群; カンナビノイド;AM6545; AM4113; 肝臓; ラット
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3.ディスカッション
腎症の発症はMetS（代謝症候群）現在、世界中で増加しています。AM6545とAM4113どちらもCB1受容体に対する中性拮抗薬であり、MetS（代謝症候群）[27]。 この研究では、MetS（代謝症候群）誘発性腎症。 MetSで腎臓病を発症するリスクの増加（代謝症候群）は十分に文書化されています[6-8]。 私たちは最近、Wistarラットに8週間の高果糖と高塩分を負荷することで、MetSの状態を誘発するのに十分であることを示しました（代謝症候群）肥満、高インスリン血症、高尿酸血症および脂質異常症によって現れる[28]。 さらに、これらの動物を次のいずれかで前処理することを実証しましたAM6545またAM4113開発されたの緩和を引き起こした代謝症候群。 これは、インスリン抵抗性の阻害、体重の減少、抗脂質異常症、抗高尿酸血症、および抗炎症作用によって実証されました。 ブドウ糖の経口チャレンジ後の経口ブドウ糖負荷試験の曲線下面積は、代謝症候群コントロールに関連するグループ。 血糖値への影響は、いずれかの後に改善されましたAM6545またAM4113管理[28]。 さらに、私たちのグループのメンバーによる研究は、両方がAM6545とAM4113齧歯動物の食物摂取を減らすので、肥満の治療に役立つ可能性があります[22,29]。
MetS（の高果糖高塩モデル代謝症候群）は、腎臓の形態学的変化と腎損傷マーカーの著しい上昇を誘発することが示されました[10]。 現在の研究では、MetS（代謝症候群）ラットは、腎臓のアナンダミドと2- AG量の上昇によって示されるように、内在性カンナビノイドトーンが増加していました。 したがって、CB1拮抗薬を使用すると仮定しましたAM6545とAM4113強化されたトーンを和らげ、腎臓の機能パラメータを改善することができます。 それでも代謝症候群ラットは対照ラットと比較して有意に高い血圧を示し、どちらも投与しなかったAM6545またはAM4113現在のモデルでは、血圧にそれ以上の影響はありませんでした。 これは、私たちのグループのメンバーが最近発表した研究と一致しています。AM6545ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスに投与した場合、血圧に変化はありませんでした[30]。 いくつかの研究では、CB1受容体を遮断すると、高血圧、インスリン抵抗性、肥満のラットの血圧が全身的に改善されることが報告されています[31,32]。 ただし、AM6545とAM4113血圧と心臓血管系に関する研究は、さらなる調査が必要な分野です。 私たちの研究とバルッタらの発見。 （2018）それを提案するAM6545とAM4113血圧とは無関係に腎臓に影響を及ぼしている可能性があります[18]。
cistanchetubolosa抽出物：腎機能を改善する
本研究では、腎臓の形態の評価により、未処理のMetS（代謝症候群）ラットは、腎皮質に糸球体、尿細管、および間質の損傷を示した。 それに応じて、アルダーソン等。 （2004）私たちの研究で発見された拡大した糸球体を構造的および機能的適応に帰した。 これは最終的にネフロンの過濾過を引き起こし、巣状分節性糸球体硬化症で一般的に報告されています[33]。 さらに、萎縮と拡大した莢膜腔を示すいくつかの糸球体がありました。 これは、この糸球体を収縮性および強膜性として分類した他の研究と一致しています[34]。
この研究では、PCT、特に尿細管細胞への影響も調べました。 これは、フルクトーストランスポーター（GLUT-2およびGLUT-5）が見られる場所であり、酵素ケトキナーゼが発現する場所でもあります。 ケトキナーゼはフルクトース代謝の主要酵素として報告されています[35]。 尿細管の拡張と細胞質の空胞化は、慢性尿細管間質性腎症が嚢胞の形成と皮質尿細管の拡張につながることを発見した以前の発見と一致していた[34]。 おそらく、この研究で報告された細胞の浸潤は、腎臓がそれ自体を防御し、壊死組織を迅速に除去するメカニズムを表しています。 さらに、混雑により循環が停止し、最終的に毛細血管の透過性が高まり、赤血球の血管外漏出を引き起こします。 さらに、フルクトースはラットの腎臓組織に炎症を引き起こし、内皮の炎症を刺激することが知られています[36]。
現在の研究では、MetS（代謝症候群）ラット。 これは、タンパク質尿素を有する患者にコラーゲン線維の蓄積が存在することを示唆する他の発見と一致しています。 彼らはまた、これは糸球体硬化症の患者に古典的に見られ、糸球体変性につながる可能性があることを報告しました。 さらに、コラーゲン沈着およびメサンギウム基質の蓄積を伴う、強膜病変において非常に少数の糸球体毛細血管が見出されたことが報告された[37]。 CB1受容体の活性化は、腎線維形成に影響を与えることが以前に示されていました[38]。 この概念と一致して、MetS（代謝症候群）現在の研究のラットは、対照ラットと比較して腎間質に組織線維症を示した（図4）。 これは、TGF 1レベルの有意な上昇によってさらに説明されました（図5）。 TGF 1は炎症性で線維形成促進性のサイトカインであり、腎線維症の病理学的過程に関与しています[39,40]。 重要なのは、MetS（代謝症候群）ラットAM6545とAM4113腎臓のTGF1レベルが大幅に低下し、CB1がTGF1シグナル伝達の下流メディエーターの可能性があることを示しています。 まとめると、TGF 1の低下は、上記の線維性反応および形態学的腎変化を逆転させる炎症反応の低下と関連しています。未治療の動物および治療を受けた動物の腎臓におけるAERとTGF1のレベルとの間に相関が見られました。AM6545だがしかしAM4113。 これは、AM4113動作が少し異なる可能性がありますAM6545.
cistanche phelypaes：抗炎症
もう1つの重要な発見は、MetS（代謝症候群）ラットAM6545とAM4113腎線維化の減少を介して腎機能を大幅に改善しました。 これには、尿酸排泄、アルブミン排泄率、および尿タンパク質排泄の有意な減少が含まれていました。 これらの発見は以前の研究と一致しており、リモナバンによるCB1遮断は、肥満のfa /faZuckerラットの腎機能パラメーターを有意に改善したことを示しています[14]。 簡単に言えば、Janiaketal。 （2007）長期のリモナバン投与がクレアチニンクリアランスを著しく改善し、タンパク尿の発生を遅らせ、糸球体および尿細管病変の重症度を低下させることを示しました。 本研究では、AM6545とAM4113クレアチニンクリアランスに影響を与えずに、タンパク尿とアルブミン排泄率の上昇を抑制しました。
あるいは、の治療効果AM6545とAM4113腎機能の拮抗薬は、下線が引かれたMetS（代謝症候群） 障害。 いくつかの報告は、高トリグリセリドおよび高血清コレステロールレベルを含む脂質異常症が腎臓病に寄与する可能性があることを示しています[41,42]。 私たちの以前の研究では、両方の拮抗薬によるCB1遮断は、同じMetS（代謝症候群）ラットモデル[28]。 したがって、これらの有益な効果は、間接的に腎機能を維持する可能性があります。 将来的には、これらのCB1拮抗薬が、MetS（代謝症候群).
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4.結論
要約すると、CB1受容体中性拮抗薬はAM6545とAM4113、クレアチニンクリアランスまたは血圧に影響を与えることなく、タンパク尿およびアルブミン排泄率の上昇を抑制しました。 両方の薬剤でCB1受容体を遮断すると、腎組織での高果糖高塩分摂取によって誘発される組織病理学的変化が逆転することを示しました。 さらに、両方の薬剤は、腎炎症性サイトカインTGF 1の有意な減少をもたらしました。まとめると、これらの結果は、AM6545とAM4113このMetS（代謝症候群）動物モデル、さまざまな腎臓病への将来の潜在的な治療的介入への期待を高めます。
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