放射線の放射線防護剤は何ですか？

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パートⅠ：放射線防護剤の研究

以前の研究では、自然食品（ブドウなど）に含まれるポリフェノールは、放射線防護剤。 以前の研究は食品抽出物に焦点を合わせていましたが、Andradeetal。 [46]全食品サプリメントが提供するかどうか知りたい放射線防護黒ブドウジュースを使用したラットでの効果。 ラットにブドウを与え、6GyX線の6日前と15日後に黒ブドウジュースまたはプラセボを飲んだ。照射。 黒ブドウジュースを与えられたラットは、脂質過酸化の減少、肝臓のスーパーオキシドジスムターゼの増加、およびグルタチオンペルオキシダーゼ活性の増加を示しました[46]。 彼らはまた、黒ブドウジュースの補給が、非照射ラットの場合と同様にグルタチオンレベルの低下をもたらすことを発見しました[46]。 彼らは、X線の前後に黒ブドウジュースを自由に摂取すると結論付けました放射線肝臓の脂質過酸化を減少させ、スーパーオキシドジスムターゼ活性を増加させ、食品抽出物の補給と同様にグルタチオンレベルを増加させます[46]。 これらの結果は、抗酸化物質を多く含む食品の栄養補助食品が減少に役割を果たす可能性があることを示唆しています放射線誘発されたDNA損傷。

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を調査する別の研究では放射線防護フェノール配糖体の効果、Chuetal。 [47]上腹部に対するカフェイン酸フェネチルエステル（CAPE）の効果を評価するための研究を実施しました放射線ラットでの暴露。 彼らはラットを30Gyに暴露した放射線CAPEで治療した後、上腹部に。 彼らは、CAPEで治療されたラットの組織学的変化が有意に少なく、ALTおよびASTレベルが低いことを発見しました。これは、CAPEが放射線誘発された肝障害[47]。 彼らは、CAPEの前処理がスーパーオキシドジスムターゼとグルタチオンの活性を増加させることを発見し、CAPEの保護効果が（少なくとも部分的に）肝組織における酸化促進反応と抗酸化反応のバランスによるものであることを示唆しました[47]。 照射されたコントロールは、NF-kB p65核輸送（免疫応答の中心的なメディエーター）も増加しましたが、CAPEで前処理されたラットは、転写因子として作用するNF-kBの能力を阻害し、放射線[47]。 予想通り、NF-kB活性化の抑制によりTNF-およびICAM-1の発現レベルも低下しました[47]。 最後に、CAPEで前処理された肝細胞のアポトーシスは全体的に減少し、抗アポトーシス特性を持っている可能性があることを示唆しています[47]。

ある研究では、Zhangetal。 [48]は、照射されたラットが以前にクコアミンAで前処理されたことを示した照射アポトーシスの用量依存的な減少を示した。 より具体的には、これらのラットは、抗アポトーシスメディエーター（BCL2など）の用量依存的な増加とアポトーシス促進メディエーター（BAXやカスパーゼ-3など）の減少、およびスーパーオキシドジスムターゼやカタラーゼなどの抗酸化物質の濃度の増加を示しました[ 48]。 Ortizetal。 [49]は、照射されたラットの口腔粘膜に対するメラトニンの効果を評価するための研究を実施しました。 次に、異なる濃度のメラトニンゲルを口腔粘膜に局所的に塗布した後、放射線暴露。 3パーセントのメラトニンゲルは、最終的に粘膜炎の減少に最良の結果を示しました[49]。 照射を受けたラットの舌に関するエッセイと研究は、ミトコンドリアのROS産生が粘膜炎に関与し、NF-κBとNLRP3の活性化（どちらも粘膜炎の原因となる遺伝子の発現を増加させる炎症経路を活性化することが知られている）の影響を受けることを示しました）[49]。 著者らは、ミトコンドリアの機能障害と自然免疫系の活性化との間に関連がある可能性が高く、粘膜炎の発症に寄与する可能性があると結論付けました[49]。 メラトニンはNFkBとNLRP3の発現を変化させることにより抗炎症剤として作用するため、メラトニンは放射線防護口腔粘膜炎に対する薬剤[49]。 他の研究では、メラトニンがスーパーオキシドジスムターゼやグルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素の発現を増加させる可能性があることが示唆されています[50、51]。

Sridharanetal。 [52]は、ビタミンE類似体であるトコトリエノールとその減少能力を調べた研究を実施しました放射線ラットにおける誘発性心臓損傷。 彼らの実験では、局所心臓の24時間前に、強制経口投与または対照を介してラットに高用量のトコトリエノールを投与しました。照射。 前処理後、彼らはラットに局所的な高線量を照射した放射線彼らの心に。 彼らは、トコトリエノールで前処理されたラットは、照射されていない対照と比較して、Bax/BCL2比が有意に上昇していないことを発見しました[52]。 彼らはまた、トコトリエノールで前処理されたラットのミトコンドリアが、細胞死で一般的に見られる腫れを増加させることなくミトコンドリア膜電位を維持することを発見しました[52]。 トコトリエノール治療群はまた、2週間および28週間で切断されたカスパーゼ3レベルの有意な低下を示しました[52]。 メカニズムをよりよく理解するために、著者らは還元型グルタチオン（GSH）と酸化型グルタチオン（GSSG）のレベルを測定し、GHS / GSSG比を計算しました（減少した比は有意な酸化ストレスを示します）[52]。 彼らは、トコトリエノールで前処理されたラットが、非照射対照と有意に異ならないGSH / GSSG比を示し、ミトコンドリア損傷に対する保護効果につながる可能性のある酸化ストレスの全体的な減少を示唆していることを発見しました[52]。 彼らは前にそのトコトリエノールを結論付けました放射線おそらく酸化ストレスの減少により、アポトーシス促進性のBaxレベルと抗アポトーシス性のBcl2を維持するのに効果的でした[52]。

Vasil'evaetal。 [53]は、放射線防護ラットにおけるα-トコフェロールアセテート（TA）、アスコルビン酸（AA）、またはこれらの薬剤の組み合わせの効果。 彼らは、TAとAAの組み合わせが前後に投与されることを発見しました放射線骨髄を保護しました放射線誘発された変化[53]。 TAとAAの組み合わせは損傷を軽減しましたが、いずれかの薬剤を前または後に別々に投与しました照射対照と比較して染色体異常の頻度に影響を与えなかった。これは、単独で作用する薬剤が提供しないことを示唆している。放射線防護効果[53]。 TAとAAの組み合わせは、対照と比較して、染色体異常の頻度を2〜2.5倍有意に減少させました[53]。 TAとAAの組み合わせが放射線防護効果、著者らは、2つの抗酸化物質が相乗効果または抗酸化物質の再生効果をもたらす可能性があるとの仮説を立てました[53]。

以前の研究は、エストロゲンなどの性ホルモンが限局性および全体的な脳虚血を伴う動物モデルにおいて神経保護特性を有することが示されていることを示唆しているので、Caceresetal。 [54]は、17 -エストラジオールが電離にさらされた新生児ラットの海馬にどのような影響を与えるかを評価するための実験を実施しました放射線。 彼らの実験では、ラットをエストロゲン治療とプラセボ治療の2つのカテゴリーにランダム化しました。 彼らはさらに、エストロゲン治療群を治療前後の治療に分けました放射線暴露。 ラットは出生後24時間から48時間の間に高線量のX線に曝された。 ROSはPKCの活性化因子を知っているため、海馬のROSレベルとプロテインキナーゼC活性を評価しました[54]。 彼らは、ラットが以前にエストロゲンを与えられたことを発見しました照射コントロールと比較した場合、海馬のROSのレベルは正常であり、エストロゲンがフリーラジカルの形成と増殖の緩和に影響を与える可能性があることを示唆しています[54]。 著者らは、17 -エストラジオールが抗酸化メカニズムを介して作用し、活性酸素種の伝播を減少させる可能性があることを提案しました。 彼らはさらに、高いエストロゲンレベルが直接フリーラジカルスカベンジャーとして作用する可能性があることを提案しました[54]。 したがって、17 -エストラジオールは電離によって引き起こされるDNA損傷を軽減する可能性があると推測されました放射線活性酸素種のプロピテーションを減らし、DNAと相互作用する可能性のある利用可能なフリーラジカルを減らすことによって[46]。 17 -エストラジオールはROSを低下させる可能性がありますが、投与はプロテインキナーゼC活性の増加を防ぐことができませんでした[54]。 著者らは、これはPCKアイソフォームの異なる調節による可能性があると提案しました[54]。 予備データは、PKC-B1レベルがROSによってアップレギュレートされることを示しています。 著者らは、17 -エストラジオールがPKCアイソザイムを異なる方法でアップレギュレーションする可能性があることを示唆しています。つまり、一部は増加し、他は減少し、PKC活性に全体的な変化はほとんどありません[54]。

Huangetal。 [55]致死的な全腹部線量の30分前に、アミホスチン（現在臨床診療で利用可能な放射線防護剤）を使用して実験を行った。放射線Sprague–Dawleyラットで。 一部のラットは、p53の発現と陰窩細胞の生存を決定するために犠牲にされ、他のラットは、アミホスチン投与に基づいて生存の変化を決定するために観察されました。 アミホスチンを投与されたラットの生存率は改善され、全生存率は9 0パーセントでした（対照群の0パーセントと比較して）[55]。 興味深いことに、p53阻害剤とアミホスチンを投与されたラットは、対照と比較して生存率が改善されておらず、アミホスチンが（少なくとも部分的に）p53依存性メカニズムを介して作用することを示唆しています[55]。 著者らは、アミホスチンの投与が核内のp53蓄積を有意に増加させることを発見しました[55]。 さらに、アミホスチンを投与されたラットは、対照と比較して、粘膜損傷が減少し、再生が改善され、陰窩細胞の生存が改善されました[55]。 生存率と同様に、ラットにはp53阻害剤が投与され、アミホスチンは粘膜の生存、再生、陰窩細胞の生存を改善しませんでした[55]。 著者らは、アミホスチンが核の蓄積を増加させ、分解を阻害し、p53発現に関連する転写因子を誘導することにより、p53-依存性の保護効果を高める可能性があると提案しています[55]。

インビボ：ヒト

2017年の出版物では、Velauthapillaietal。 [56]放射線防護剤としての多剤経口抗酸化剤の有効性を評価するために、前向き対照試験を実施した。 この錠剤には、アスコルビン酸塩、NAC、リポ酸、ベータカロチンが含まれていました[56]。 研究患者は、癌の進行期について臨床的に示されたTc99mスキャンの前にピルを受け取りました。 DNA DSBの数は、血液単核細胞のgH2AX病巣を調べることにより、イメージングの前後の両方で評価されました。 DNA損傷のベースラインレベルは、骨スキャン前の治療群と対照群の間で類似していた[56]。 サンプルは大きくありませんでしたが（治療群で5つ、対照群で5つ）、この研究では、対照群と比較して、治療群でDSBの有意な減少が見られました[56]。 抗酸化剤治療群では、イメージングの前後でDSBの総数に有意差はありませんでした[56]。 一方、細胞あたりのgH2AX病巣の中央値は、対照群で有意に上昇しました[56]。 著者らは、スキャン後のDNA損傷治療群と対照群の違いの60％近くが抗酸化剤による治療であることがわかりました[56]。 さらに、NACとアスコルビン酸塩は摂取の2.5時間後に血中濃度でピークに達します。これは、評価のために細胞を患者から採取したときであり、NACとアスコルビン酸塩が放射線防護においてより大きな役割を果たしている可能性があることを示唆しています[56]。 この研究は電離の減少を示しましたが放射線核医学スキャン後の人間の損傷、サンプルサイズは小さかったため、さまざまな画像診断法を使用してさらに研究を行う必要があります。 の影響を調査するさらなる研究放射線保護剤人間の被験者、特に長期的な影響を探求する被験者については、確かに必要です。

フェーズIIで放射線防護剤として高用量メラトニンを使用して1つの興味深い試験が実施されました放射線脳転移のある患者を対象とした治療腫瘍学グループ試験[51]。 この試験では、患者は2つのカテゴリーにランダム化され、朝または夕方に20mgのメラトニンまたはプラセボが投与されました。 すべての患者は全脳を受けました放射線午後の治療。 どちらのグループも統計的に有意な生存率はなく、経口メラトニンはこの研究で有益な効果を示さなかったと結論付けられました[51]。

文献は臨床使用のための多くの潜在的な放射線防護剤を支持しているが、現在、米国で臨床使用が承認されている薬剤はほとんどない。 よく知られている2つの例は、アミホスチンとパリフェルミンです[57]。 アミホスチンはスルフヒドリル化合物であり、フリーラジカルスカベンジャーであり、現在放射線療法中の放射線防護剤として使用されていますが、パリフェルミンはアポトーシスを抑制し、粘膜炎を軽減するために使用されています[57]。 アミホスチンはまた、悪性細胞よりも正常組織に急速に蓄積することが示されており、放射線療法の理想的な放射線防護剤となっています[50]。 放射線防護剤としてのアミホスチンの無作為化試験は、後期口腔乾燥症、粘膜炎、嚥下障害、皮膚炎、肺炎、直腸炎、および膀胱炎の減少を示しました[50]。 他のスルフヒドリル化合物と同様に、アミホスチンは主にフリーラジカル捕捉と既存の酵素であるスーパーオキシドジスムターゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼのアップレギュレーションを介して機能すると考えられています[50]。 55]。

討論

の潜在的な役割を探る文学放射線保護剤急速に成長しています。 研究の本体に関連する3つの重要な警告があります放射線保護剤： 勉強放射線線量、制御されていない曝露放射線保護剤（食事療法を介して）、および長期的な影響。 第一に、多くの研究者は、試験動物および細胞モデルをはるかに高い用量の放射線医用画像で使用されるものよりも。 この傾向により、研究で誇張されたものを特定できる可能性があります放射線防護効果。 これらの違いにもかかわらず、研究によると、低用量の電離でさえ放射線小さいながらも大きいよりも類似している細胞応答（二本鎖切断、フリーラジカル形成、脂質過酸化、細胞壊死、アポトーシス）を生成する放射線用量[58]。 2011年の研究では、著者はCT血管造影後にヒトリンパ球のDSBを測定し、スキャンが完了してから30分後にDSBの有意な増加を発見しました[58]。 このため、放射線防護剤は依然として有益である可能性があります。 第二に、放射線防護剤エージェント文献で研究されているものは、食事療法、特に健康的な食事療法で広く利用可能です。 潜在的な研究集団におけるこれらの薬剤の存在の可能性は、放射線防護剤の有効性に関する研究を混乱させる可能性があります。 第三に、放射線ばく露はDSBおよび他の種類のDNA損傷に関連しており、DSBの減少が発がんおよび催奇形性の減少につながることを証明する長期データはありません。 言い換えれば、関連するDSBのイメージングを防止することには実際の臨床的価値はほとんどないかもしれません。放射線保護剤.

これらの警告に関係なく、潜在的な臨床的役割の調査を正当化するのに十分な証拠があるようです。放射線保護剤。 放射線防護剤は、測定可能な臨床的利益があることがまだ明確に証明されていませんが、放射線曝露は望ましくない臨床的後遺症を有することが知られています。 重要なことに、2009年の研究では、がんの2％（および関連する年間15人の000人の死亡）がCT曝露に関連している可能性があると推定されています[59]。 まだ見られないが放射線保護剤これらの癌と死を防ぐことができます、既存の文献はの能力をサポートしています放射線保護剤減少する放射線分子レベルでの関連する損傷。 さらに、放射線保護剤、主に健康的な食事で利用可能であり、ほとんどの場合、患者にほとんどリスクをもたらしません。 言い換えれば、これらのエージェントは潜在的に防止する可能性があります放射線-耐え難いまたは悪影響をほとんど（もしあれば）提起しながらの関連する合併症。

多くの著者は、それぞれ放射線保護剤天然の抗酸化物質の能力を高めることによって、または直接フリーラジカルスカベンジャーとして作用することによって機能します（図1）[50]。 一部の薬剤は細胞周期とアポトーシス経路の影響を提案していますが（図3）、他の薬剤も細胞周期に影響を与える可能性があります。 よく与えられた-電離の研究された効果放射線人間の細胞[1]、および現代医学におけるイメージングの利用の増加、電離によって引き起こされる細胞損傷を減らす方法放射線罹患率と死亡率を減らすのに有益である可能性があります。 文献には、患者の治療前および/または治療後を示唆する十分な証拠が含まれています放射線保護剤電離による損傷を減らす可能性があります放射線。 これらの観察された効果に関係なく、放射線防護介入が臨床的に関連する集団において長期的な利益または毒性の減少を提供するかどうかを決定するために、より多くの研究が必要です。

炎症性傷害は、放射線保護剤約束を示します。 興味深いことに、炎症性損傷は細胞の抗酸化物質の枯渇に関連しています。 いくつかの研究は、放射線防護剤が炎症後の反応を減らすことによって細胞の損傷（そしておそらく細胞死さえ）を減らすことを示唆しています[18、23、47、49]。 酸化剤が電離とは異なるメカニズムですが放射線、重度の敗血症や敗血症性ショックなどの状態も、酸化が豊富な環境を作り出し、天然の細胞の抗酸化物質（グルタチオンなど）の枯渇につながり、細胞の損傷や死につながります。 したがって、重度の敗血症や敗血症性ショックなどの状態によって生成される酸化剤が豊富な環境は、電離に応答して発生する状態にいくつかの点で類似しています。放射線。 炎症性損傷は、不十分な抗酸化保護の結果である可能性があることが示唆されています[51]。 さらに、少なくとも1つの研究では、抗酸化剤がICUの炎症関連細胞損傷から患者を保護する役割を果たしている可能性があることが示されています[60]。 したがって、放射線防護剤は、炎症性損傷を軽減する上で、放射線暴露。 この分野での将来の臨床応用を決定するには、さらなる研究が必要です。 いくつかの研究は、抗酸化物質を多く含む食品の栄養補助食品が、DNA損傷、脂質過酸化を減らし、高用量後の生存を改善できることを示しています放射線露出[17、29、42、43、46]。 これらの研究の著者は、抗酸化物質を多く含む食品の補給が放射線防護の手段である可能性があることを示唆しています。 言い換えれば、適切な栄養が画像関連に対する唯一の必要な防御である可能性があります放射線暴露。

結論と今後の方向性

放射線防護エージェントin vitro、in vivo、およびヒトのランダム化比較試験での所見から明らかなように、DNA損傷を軽減します。 DNA損傷と脂質過酸化を減らすための臨床医学でのそれらの使用は、発癌と催奇形性の減少につながる可能性があり、患者の罹患率と死亡率を改善する可能性があります。 それでも放射線防護エージェント理論的には発がんと催奇形性を減らすはずですが、それを示す長期試験は見つかりませんでした放射線保護剤の長期的な確率的影響を防ぐ放射線ばく露（がんのように）。 関心のある分野の1つは、放射線防護剤は、バランスの取れた食事、特に植物ベースの食事に含まれる植物栄養素であることが多いということです。 この観察は、食事療法の変更だけで提供できることを示唆しています放射線防護効果。 調査され、放射線防護の可能性安価で忍容性も良好です。 この記事で説明されている放射線防護剤の多くは、自然をアップレギュレーションする可能性がありますが酸化防止剤または直接フリーラジカルスカベンジャーとして、これは電離する唯一のメカニズムではありません放射線DNAと細胞の損傷を引き起こします。 放射線防護の正確なメカニズムを決定するために、さらなる研究が必要です。これは、放射線防護剤をより適切に特定するのに役立つ可能性があります。 の臨床的価値を確立するために長期的な研究を行う必要がありますが放射線保護剤医用画像の設定で使用される場合、これらの薬剤を追加することによる害とコストはごくわずかです。 文献の調査結果の批判的な評価に基づいて、適切な用量を提供することを仮定します放射線保護剤医用画像処理が患者にほとんど害を及ぼさず、重大な臨床的利益の可能性をもたらす前に。