2023 年の免疫性腎炎に関する研究の進展Ⅴ
Jan 29, 2024
膜性増殖性糸球体腎炎 (MPGN)
(1) HLA-DR17 は MPGN によって引き起こされる末期腎疾患の予測因子である可能性があります
カリフォルニアのスタンフォード大学医学部のハリマット・アフォラビ教授のチームは、MPGNにおけるヒト白血球抗原（HLA）血清型に関する研究をAm J Kidney Dis誌に発表した。 検査された58のHLA血清型のうち、18はMPGNによって引き起こされる末期疾患に関連していた。 腎臓病が関連しており、HLA-DR17 は黒人患者でも白人患者でも最も強い相関関係があります。 MPGN のサブタイプとして、どの HLA 血清型も濃厚沈着物病群 (DDD) によって引き起こされる末期腎疾患と統計的に有意な関連性はなく、MPGN と DDD の根本的な病因が異なる可能性があることが示唆されています。 アダム・P・レヴィンら。 2020年にMPGNについてGWASを実施し、HLA遺伝子型がMPGNと関連していると結論付けたが、それ以降、この分析の正確性を証明した研究はほとんどない。 この研究は、MPGN と DDD および HLA との関連に関するこれまでで最大の研究ですが、この疾患の希少性により、特に特定の人種で層別化した場合、研究サンプルのサイズが制限されます。 したがって、この研究には HLA 相関を検証するのに十分な力がない可能性があります。
(2) 補体遺伝子における稀な変異体の存在は、MPGN における腎臓の予後不良と関連している
2023年11月、Sophie Chauvetらは、補体遺伝因子とMPGN予後の相関関係に関する研究を米国臨床腎臓学会誌に発表した。 C3腎症（C3G）296例と免疫複合体媒介MPGN102例を対象に、3つの補体遺伝子（CFH、CFI、C3）のスクリーニングを通じて疫学、臨床、免疫学的データと腎転帰を遡及的に収集した。 398 人中 66 人 (17%) の患者で 53 の異なる稀な変異が特定され、そのうち 30 種 (57%)、13 種 (24%)、10 種 (19%)、および 38 種 (72%) の変異体が病原性として分類されました。 。 3 つの変異グループの臨床的および組織学的特徴は類似しており、発症年齢や受けた治療に関係なく腎転帰は不良でした。 稀な変異を有する患者の65%(43/66)が中央値41(19-104)か月後に腎不全を発症したが、非変異群の28%(55/195)は中央値41(19-104)か月後に腎不全を発症した。 34 (12-143) か月。 この機能不全により、補体遺伝子におけるまれな変異体の存在が腎生存率の低下と関連していると考えられています。
(3) MPGN 治療のための補体阻害剤
Marina Noris と Giuseppe Remuzzi は、Nephrol Dial Transplant 2023 年 8 月号で MPGN の現在の治療標準をレビューし、C3G および免疫複合体関連 MPGN (IG-MPGN) の病態生理学、診断、予後予測、治療について論じています。 新しい開発。 基本的なアンジオテンシン変換酵素阻害剤/アンジオテンシン II 受容体拮抗薬に加えて、ネフローゼ症候群または進行性腎機能低下の患者は、MMF と経口プレドニゾンを試すことができますが、最適な治療は継続されます。タイミングと長期的な利益は不確実です。
ホルモン、免疫抑制剤、抗 C5 モノクローナル抗体などの治療法はありますが、MPGN に対する統一されたコンセンサスのある治療計画はまだありません。 MPGN は、さまざまな疾患のグループです。 C3G を例にとると、補体遺伝子異常は患者の 13% ～ 25% にしか見つかりません。 補体自己抗体の存在率は集団によって大きく異なりますが、エクリズマブは利用可能です。他の治療法が効かない疾患や進行性の疾患を有する患者では選択肢として選択肢となる可能性がありますが、現在まで補体阻害剤は承認されていません。治療のために。 補体代替経路 C3 転換酵素の形成と活性の増加が C3G の病因の根底にあると考えられており、この経路は新しい治療法開発の標的にもなっています。
2 つの第 II 相試験 (NCT03369236、NCT03459443) では、それぞれ C3G 患者および C3G または IG-MPGN 患者におけるダニコパンの薬物動態/薬力学、有効性、および安全性が評価されました。 どちらの研究でも、C3 および sC5b-9 レベルは正常範囲に達しておらず、ダニコパンの血漿濃度が副経路活性の阻害を維持する上で最適以下であることが確認された。 したがって、両方の研究で限定的な臨床反応が観察されました。生検複合指数と活動性指数スコアはベースラインからわずかに改善しましたが、平均慢性指数は改善も悪化もせず、糸球体C3染色はベースラインから変化しませんでした。 どちらの Danicopan 研究でも、ベースラインの FD 濃度は eGFR と逆相関していました。
この所見は、FDが糸球体を通って濾過され、近位尿細管で異化され、腎障害患者のFDレベルが正常よりも高いという事実と一致している。 さらに、副経路阻害の程度と FD 阻害に対する臨床反応は大きな個人差を示します。
イプタコパンは、C3 転換酵素の酵素活性を特異的に阻害し、古典/レクチン経路に影響を与えることなく、C3 切断と増幅ループの活性化をブロックします。 前臨床研究では、イプタコパンは C3G 患者の血清中の補体活性化をブロックし、C3NeF によって安定化された C3 転換酵素の活性を阻害しました。 非盲検第 II 相試験 (NCT03832114) では、イプタコパンによる 12 週間の治療は、自然腎臓における C3G 患者 (コホート A) のタンパク尿の有意な (45%) 減少と、投与後の C3 沈着の有意な減少と関連していました。 -再発性C3G患者の腎臓同種移植片への移植（コホートB）。
長期延長試験（NCT03955445）に参加した26人の患者の12か月時点の予備結果は、コホートAの患者の53％がeGFRの安定/改善という複合エンドポイント、つまりベースラインからのUPCRの50％以上の減少を達成したことを示しています。 、および血清C3%の50%以上の増加。 グループ B の患者では、eGFR は安定しており、C3 レベルは 96% 増加しました。 多施設共同、二重盲検、プラセボ対照第 III 相試験 (APPEAR-C3、NCT04817618) は、思春期および成人の C3G 患者を対象に進行中であり、イプタコパンまたはプラセボに 6 か月間無作為に割り付けられ、その後イプタコパンが 6 か月間投与されます。 非盲検治療。 その主な目的は、タンパク尿の減少におけるイプタコパンとプラセボの有効性を評価することでした。
ペグセタコプランは、3 つの経路を通じて C3 活性化を阻害できる合成環状ペプチドです。 ペグセタコプランは C3b にも結合し、副経路 C3 および C5 転換酵素の活性を妨げます。 ペグセタコプランの安全性と有効性は、異なる糸球体病変を持つ21人の患者を登録した第II相非盲検試験(DISCOVERY、NCT03453619)で研究されている。 48週間の治療を完了した7人のC3G患者の結果では、血清C3が6-倍増加し、血漿sC5b-9レベルが57.3%減少したことが示され、ペグセタコプランがC3およびC5レベルでの補体活性亢進を抑制できることが示されました。 。 治療中、タンパク尿は 50.9% 減少し、血清アルブミンは増加しました。 現在、C3G または IG-MPGN の成人および青年を対象とした第 III 相プラセボ対照二重盲検試験が進行中です [NCT05067127、VALIANT (C3 糸球体症または IG-MPGN 患者におけるペグセタコプランの有効性を評価する第 III 相試験) と安全性] )]。
主要評価項目は、26週目にベースラインからUPCRが少なくとも50%減少した被験者の割合でした。
第 II 相試験は、C3G および他の補体阻害剤を有する他の腎臓患者を対象に計画されています。これには、共通末端経路と副経路 C3 転換酵素の両方を阻害する FH 制御ドメインに結合した二機能性抗 C5 抗体である二機能性 KP104 (NCT05517980) が含まれます。抗 Bb ヒト化モノクローナル抗体 NM8074 (NCT05647811)。 新しい補体標的薬が臨床現場に導入され、C3G および IG-MPGN の治療可能性が拡大しています。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。 の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。 シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシド、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態を指します。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
