腎臓の健康と病気におけるサーチュインⅤ
Feb 22, 2024
慢性腎臓病と線維症
最初の原因に関係なく、ほぼすべての進行性慢性腎臓病 (CKD) の結果は、主要な病理学的現象として広範な線維症です。 CKD ラット モデルでは、NAD+ 生合成が大幅に下方制御されており、抗線維化機構に関連するものを含め、SIRT の活性も損なわれていることを示しています。
SIRT1 発現は、局所分節性糸球体硬化症患者の腎生検標本で減少していることが報告されています。 進行性線維性腎症の実験モデルでは、SIRT1 をサイレンシングすると片側尿管閉塞（UUO）マウスの線維症が悪化する可能性があり、薬物介入や遺伝子操作によって SIRT1 を刺激すると抗炎症効果が発揮され、マトリックスタンパク質の蓄積が減少する可能性があります。 SIRT1 の抗線維化活性は、Smad タンパク質の制御を通じて TGF シグナル伝達経路を阻害する能力に関連しています。 SIRT1 は Smad3 および Smad4 を脱アセチル化し、それによって IV 型コラーゲン、フィブロネクチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ 7 (MMP7) などの線維化促進遺伝子の転写を障害します。 SIRT1 のさらなる抗線維化効果は、内皮細胞機能を調節する能力に起因すると考えられています。 マウスでは、内皮におけるSIRT1の標的欠失は、マトリックスメタロプロテイナーゼ14（MMP14）の下方制御、HIF2-Notch1軸の刺激、および内皮糖衣のタンパク質分解断片の放出により血管拡張障害を引き起こす。 そして線維化を促進します。
SIRT6 は腎間質線維症に対する保護効果があることも示されています。 マウスでは、SIRT6 は線維性損傷後に上方制御され、β-カテニンと相互作用します。 結果として生じる複合体は、線維形成性βカテニン標的遺伝子のプロモーターに結合し、SIRT6-依存性のヒストン脱アセチル化を介してその転写を防ぎます。 さらに、SIRT6 の過剰発現は、さまざまな線維化促進経路に作用するホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ 2 (HIPK2) を下方制御することにより、高アデニン食を与えたマウスの腎間質線維症を予防します。 上流の。 腎尿細管細胞では、グリコーゲンシンターゼキナーゼ 3 (GSK3) が SIRT6 をリン酸化してプロテアソームによる分解を防ぎ、それによって抗線維化効果を生み出します。
ミトコンドリアは、腎臓を含む臓器の線維化の主な原因です。 SIRT3 は心臓において抗線維化効果があることが示されていますが、腎線維症におけるその役割についてはほとんど知られていません。 Sirt3-欠損マウスでは、おそらくTGFシグナル伝達とGSK3の高アセチル化の増加により、年齢依存性の腎線維症が増加し、最終的にSmad3の活性化につながります。 Sirt3-欠損マウスは、Opa1とMfn1のレベルが低下し、Drp1のレベルが上昇し、腎機能障害や線維症に関連するミトコンドリア分裂を引き起こします。 別の研究では、腎線維症の初期段階では、SIRT3 発現の低下が腎尿細管細胞におけるミトコンドリアのアセチル化の増加を伴うことが判明しました。 UUO モデル腎尿細管細胞のアセチローム解析により、SIRT3- を介したピルビン酸デヒドロゲナーゼ E1 (PDHE1) のリジン 385 の脱アセチル化が、腎線維症の影響に関連する代謝再プログラミングにおいて重要な役割を果たしていることが示されました。 ホノキオールは、ミトコンドリアの動態と NF-κB-TGF- 1-Smad シグナル伝達経路を調節することで、SIRT3 を活性化し、UUO 誘発性腎線維症を予防します。 SIRT3 は、足細胞において細胞外マトリックスタンパク質合成の負の制御因子である KLF15 を脱アセチル化することも示されています。 内皮細胞における SIRT3 の過剰発現は、線維化表現型を持つマウスの糖尿病関連腎線維症を防ぎます。 逆に、内皮細胞における Sirt3 欠損は、尿細管上皮細胞における TGF –Smad3- 依存性の間葉移行を刺激する代謝再プログラミングを誘導します。
ナトリウム-グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤は、ヒトの CKD の進行を軽減する効果的な治療法です。 SGLT2 阻害剤のカナグリフロジンは、高血圧性腎損傷のラットにおいて SIRT3 発現を回復させ、上皮間葉移行を改善することが報告されています。 SGLT2阻害剤は、酸化ストレスの軽減、ミトコンドリアの健康の回復、ミトコンドリア生合成の促進、炎症促進性および線維化促進性経路の減少、細胞および器官の完全性と活性の維持など、特徴的なパターンの有益な効果を誘導します。 SGLT2 阻害剤の腎保護効果は、オートファジーと AMPK を特異的に阻害することで無効にすることができ、SIRT3 がこれらの保護機構に役割を果たしている可能性があることが示唆されています。
血管石灰化
血管石灰化は血管内膜および中膜で発生し、筋肉の動脈壁の肥厚と弾性の喪失を特徴とします。 血管石灰化の有病率の高さは、CKD 患者の心血管疾患の罹患率と死亡率に寄与しています。 CKDにおける血管石灰化のメカニズムは完全には理解されておらず、標的療法の開発も満足のいくものではありません。 新しいデータは、SIRT が血管石灰化の病因に主要な役割を果たしている可能性を示唆しています。
SIRT1 は、高齢マウスの大動脈で下方制御されており、骨形成促進分子である骨形成タンパク質 2 (BMP2) や血管平滑筋細胞 (VSMC) を促進する分子を含む SASP 因子のサブセットの発現を引き起こすことが報告されています。老化。 CKD ラット モデルでは、天然ポリアミン スペルミジンが SIRT1 を上方制御し、血管石灰化を軽減します。
SIRT6 は、CKD および血管石灰化患者の橈骨動脈組織において有意に下方制御されています。 さらに、VSMC の SIRT6 の欠失により、CKD マウスの血管石灰化が悪化しました。 SIRT6 は、骨芽細胞の分化と骨の形態形成に役割を果たす runt 関連転写因子 2 (Runx2) に結合して脱アセチル化し、その分解を加速して VSMC の骨形成分化転換を制限します。
CKD ラットモデルでは、SIRT3 タンパク質レベルの増加により、ミトコンドリアの機能が改善され、ミトコンドリアの酸化ストレスが阻害され、VSMC の石灰化が制限されます。 これらの保護効果は、AMPK シグナル伝達を調節する SIRT3 の能力に関連している可能性があります 187。
多発性嚢胞腎
常染色体優性多発性嚢胞腎 (ADPKD) は、ポリシスチン-1 (PKD1) またはポリシスチン-2 (PKD2) によって引き起こされる遺伝病です。約 400 分の 1–1、{{8} } 人が影響を受けます。 ADPKD は、正常な腎組織を置き換える複数の両側性腎嚢胞を特徴とし、腎不全を引き起こします。
ADPKD における SIRT の潜在的な病原性の役割は初期段階にあります。 ただし、SIRT1 をサイレンシングまたは薬理学的に阻害すると、マウスの嚢胞形成が減少することが示されています。 ADPKDにおけるSIRT1の有害な影響は、網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質（Rb）およびp53を阻害する機能に起因し、それによって継続的な上皮細胞の増殖と嚢胞形成が促進されると考えられています。 これらの発見に基づいて、SIRT の高用量阻害剤である経口ニコチンアミドの有効性が ADPKD 患者で試験されました。 この研究では、ニコチンアミド栄養補助食品は安全で忍容可能であるが、有益な効果はないことが示されました。 12ヶ月の治療後、ニコチンアミド群とプラセボ群の間で身長調整後の総腎臓容積変化に差はありませんでした。
自己免疫疾患
自己免疫疾患における SIRT の潜在的な役割は、現在入手可能なデータがほとんどない新興分野です。 しかし、前臨床および臨床研究では、SIRT1 がさまざまな自己免疫疾患の発症に役割を果たしていることが示されています。 活動性ループス腎炎患者の尿中のSIRT1 mRNAとタンパク質のレベルは、寛解期の患者や健康な人の尿中のSIRT1 mRNAおよびSIRT1タンパク質のレベルよりも有意に高かった。 さらに、SIRT1 発現は、腎炎の有無にかかわらず、全身性エリテマトーデス患者における抗二本鎖 DNA (dsDNA) 抗体と密接に関連しています。 ある研究では、367人のSLE患者と290人の健康な人からの末梢血サンプルを分析し、SIRT1プロモーター変異体rs3758391が疾患の発生率を変化させ、rs3758391T対立遺伝子がループス腎炎の危険因子であることを発見した。 ループス腎炎を起こしやすい MRL/lpr マウスでは、SIRT1 短鎖干渉 RNA (siRNA) を投与すると、病理学的損傷、抗 dsDNA 抗体レベル、および腎 IgG 沈着が減少しました。 SIRT1 はナイーブ B 細胞で高度に発現しており、ヒストンおよび非ヒストンを脱アセチル化することで抗体応答をエピジェネティックに制御できます。
腎臓の老化
腎臓は老化のプロセスに非常に敏感であり、加齢とともに急性および慢性の損傷を受けやすくなります。 前臨床研究では、腎臓のSIRT1活性が年齢とともに低下し、それに伴い細胞内NAD+プールが減少し、ミトコンドリアの膨張とクリステの破壊が増加することが判明した。 カロリー制限により、Sirt1-能力はあるが Sirt1- 欠損の老齢マウスではミトコンドリア異常が改善され、有足細胞の Sirt1 の標的欠失は老齢マウスの腎障害と細胞老化を促進しました。 同様に、Sirt1 遺伝子ノックアウトは内皮細胞の早期老化を引き起こす可能性があり、一方、Sirt1 活性化因子または NAD+ 前駆体ニコチンアミド モノヌクレオチドの投与は、老化中のマウスの腎臓の弾力性を高める可能性があります。 カロリー制限は、高齢マウスの SIRT6 発現を増加させ、NF-κB シグナル伝達を弱め、腎機能を改善する可能性もあります。 SIRT3 に関しては、アンジオテンシン IA 型受容体 (AT1AR) を欠損したマウスの長寿促進表現型は、尿細管細胞における Nampt および Sirt3 の発現と類似しており、ミトコンドリア密度の増加と酸化ストレスの減少が見られます。
サーチュインの標的化
SIRT によってもたらされる重大な健康上の利点を考慮すると、サーチュイン活性化化合物 (STAC) の発見はこの分野の主要な目標です (表 3)。 最初に同定されたSTACはレスベラトロールで、この作用機序には議論の余地があるが、アロステリックモジュレーターとして作用し、NAD+およびアセチル化ペプチドのKMを低下させることによってSIRT1を活性化すると考えられている。 200近くのレスベラトロール臨床試験がさまざまな段階で完了しています。 レスベラトロールが試験されたほとんどの病気では、治療には中立的な効果があります。 この保護の欠如の主な理由は、レスベラトロールの生物学的利用能が限られていることであり、これがこの化合物の治療への応用に対する大きな障害となっています。 この制限を克服するために、レスベラトロールよりも高い親和性で SIRT を刺激する合成小分子が開発されました。 ただし、酵素阻害剤は活性化剤よりも開発が容易な場合が多いため、このアプローチは困難です。 酵素阻害剤は通常、触媒部位に直接干渉することによって機能しますが、活性化剤が適切に機能するには、基質とは異なるアロステリック結合部位が必要です。 現在までに、4 つの合成 STAC、SRT1720、SRT2104、SRT2183、および SRT3025 が、さまざまな実験モデルで SIRT1 活性を高め、腎障害を制限することが示されており、SRT2104 および SRT3025 は臨床試験に入っています。 これまでのところ、これらの試験のほとんどは中立的な結果をもたらしています。 しかし、SRT2104 のいくつかの試験では、2 型糖尿病患者の脂質プロファイル、乾癬患者の皮膚組織学、および健康な人のリポ多糖類誘発炎症と凝固に対する有益な効果が報告されています。 合成 STAC に関しては、いくつかの安全性に関する懸念が生じています。たとえば、SRT3025 は、致命的な不整脈を誘発する可能性があると報告されています。
SIRT の酵素活性を高める別の方法は、外因性 NAD+ またはその前駆体など、NAD+ レベルを増加させる小分子を補充することです。 NAD+ のバイオアベイラビリティは、NADase CD38 を阻害するなど、NAD+ 分解をブロックすることによっても高めることができます。 CD38 阻害剤 TNB-738 は 2 つの異なる CD38 エピトープに同時に結合し、in vitro で CD38 酵素活性を効果的に阻害し、細胞内 NAD+ レベルと SIRT 活性の増加をもたらします。 臨床試験から入手可能なデータは、NAD を標的とした治療が安全であることを示しています。 ただし、このアプローチには SIRT アイソフォーム選択性が欠けており、治療用化合物としての適合性が妨げられる可能性があります。
結論と今後の展望
SIRT が最初に発見されて以来、このタンパク質ファミリーの理解はますます包括的になりました。 初期の研究はSIRT酵素活性の主要な基質の同定に焦点を当てていたが、その後の研究では、SIRTが標的タンパク質の機能的クラスターを調節して、代謝、酸化ストレス、刺激、細胞生存などのさまざまな細胞プロセスにおける協調した生理学的反応を調整しているという考えが支持されている。 、ゲノムの安定性。 既存のデータは、SIRT が、生理機能と病態生理学に影響を与える、腎臓を含む代謝活動の活発な器官における多数のストレス要因のバランスをとるために重要であることを示唆しています。 さまざまな腎細胞タイプにおける SIRT による代謝経路および非代謝経路の複雑な制御についての理解が深まることで、広範囲の腎疾患の治療のための新しい標的を特定するまたとない機会が得られる可能性があります。 SIRT を標的とした介入は、実験モデルにおける STAC の強力な効果によって証明されているように、腎臓病の治療および加齢に伴う腎臓病との闘いにおいて大きな可能性を秘めています。 残念ながら、前臨床研究における集中的な努力により、臨床研究で得られた低分子はわずか数個だけです。 SIRT モジュレーターのベンチから臨床への移行は、個々の SIRT サブタイプを標的とする選択的な候補化合物の欠如と、既存の候補の中程度の効力、限られたバイオアベイラビリティ、不十分な薬物動態学的および薬力学的プロファイルによって妨げられています。 妨げられる。 代謝障害、乾癬、炎症における SRT2104 の初期の臨床データは、新規 SIRT 活性化因子の継続研究に強力な裏付けを提供します。 将来的には、この SIRT を標的とした治療法は、人間の平均健康寿命を延ばすために使用される可能性があります。
シスタンケは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケさまざまな健康状態を治療するために何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。腎臓病気。 の乾燥した茎から得られます。シスタンケデスティコーラ、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物。 シスタンシュの主な有効成分は次のとおりです。フェニルエタノイド配糖体, エキナコシド、 そしてアクテオシド、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態です。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
