脊髄性筋萎縮症の治療法開発: 筋ジストロフィーと神経変性疾患の展望パート 2
Mar 20, 2024
SMNの細胞および分子機能
SMN タンパク質は遍在的に発現しており、神経系、特に運動ニューロンだけで見られるわけではありません。 SMN は、スプライセオソーム snRNP アセンブリを媒介するタンパク質複合体として作用します [91、176、194、233]。
神経系は、思考、行動、記憶などの人体のさまざまな活動を制御する複雑な生物学的システムです。 記憶力を向上させるには、神経系の健康が重要です。
神経系と記憶の間の接続は、情報の伝達と脳内での接続を担う脳内のニューロンによって表されます。 私たちが何かを学んだり経験したりすると、脳内のニューロンが新しい接続を形成し、より多くの情報を記憶するのに役立ちます。
同時に、神経系も記憶プロセスにおいて重要な役割を果たす可能性があります。 心の記憶は、多数のニューロンの結合と同期した活動で構成されています。 神経系は、これらの記憶を強化して定着させ、記憶をより強固で長持ちさせるのに役立ちます。
ただし、一部の神経障害も記憶に影響を与える可能性があります。 たとえば、慢性的なストレスや睡眠不足は、神経系の正常な機能を妨げ、記憶力の低下を引き起こす可能性があります。 したがって、神経系を健康に保つために積極的な措置を講じる必要があります。
十分な睡眠、適切な運動、バランスの取れた食事などの健康的なライフスタイル習慣は、神経系の健康に非常に有益です。 さらに、より多くの本を読み、より多くの新しい知識を学び、より多くのことに挑戦することも、神経系の活動を刺激し、記憶力の向上に役立ちます。
つまり、神経系と記憶の関係は非常に密接であり、神経系を健康に保つことは記憶にとって非常に重要です。 適切な対策を講じ、健康で充実した生活を積極的に維持すれば、きっとより良い思い出ができるでしょう。 私たちは記憶力を改善する必要があることがわかります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの1つは記憶力を向上させることであるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
マウスにおける古典的なSmn遺伝子ノックアウトは早期胚致死を引き起こす[264]が、これはSmnがpremRNA処理に必須の細胞タンパク質としてすべての細胞型で基本的な役割を果たしていることと一致している。
ヒトSMN2の2つの追加トランスジェニックコピーを有する内因性Smnのホモ接合遺伝子ノックアウトマウスは重度のSMAを発症し、したがってヒトのSMAタイプ1を模倣する[208]。
しかし、脳を含むこれらのマウスのほとんどの臓器の mRNA レベルは正常であるように見え、定義された転写物のスプライシングは影響を受けません [140]。 これは、スプライシングを含むプレ mRNA のプロセシングが一般に SMA では影響を受けないことを示しています。
しかし、高レベルのSMNタンパク質およびSMN複合体を必要とする転写物がほとんどないため、SMN2の最大4コピーから生成できるSMNのレベルがそのような細胞では十分ではないことは除外できません。
ショウジョウバエでの研究は、U11/12マイナースプライス複合体を必要とする特定の転写物は、U1、2、4、5、6-を介して処理される大部分の転写物よりもSmn枯渇に対してより脆弱であるようであるという証拠を提供している[132、177、181]。依存性主要スプライセオソーム複合体。 しかし、これらの発見は、一般にSmn欠損フライの発育が遅れ、正常な発育中のU11/12-依存性プレmRNAスプライシングは幼虫の後期にしか起こらないという観察によって疑問視されている[98]。
したがって、U11/12マイナースプライス複合体依存性mRNA修飾のレベルが低いことは、Smn欠損動物における幼虫の発育の遅延を反映している可能性がある。 U11/12 および U2- 依存性イントロン保持は、Smn 欠損ハエおよびマウスの転写物で観察されていますが、再現性が確認されたものは TMEM41B/Stasimon や Mdm2/4 など少数のみです [66, 181, 275] 、300]。
Mdm2/4 発現の回復により運動機能がある程度改善されたという観察にもかかわらず、この Mdm2/4 の回復は SMA マウスの生存に有益な影響を与えなかった [300]。
古典的な SMN 複合体の構成要素に加えて、追加の SMN 相互作用パートナーが同定されています。 中でもhnRNP R [256]、TDP-43 [296]、FUS [323]、HuD[82]は、転写制御、核前mRNAプロセシング、核外輸送および多くのmRNAの細胞内輸送を含む多くの神経機能に関与している。 [4、18、81、82、102、104、110、218、255、325、326]。
特に、アクチン mRNA の軸索転座は、Smn- [255]、hnRNP R-[102]、TDP-43- [33] 欠損ニューロンでは著しく障害されています。 SMN の HnRNP R と相互作用のパートナーは、運動ニューロンの軸索を含む核および細胞質ゾルに見られます [68,256]。 それは、軸索における mRNA および他のタイプの RNA の細胞内輸送に関与しています [32、34、261]。
発生中のSMN発現の調節
マウスおよびヒトにおけるSMNの発生発現は、独特の動的特徴を示します。 SMN タンパク質レベルは出生前の発育中に高く、周産期初期には低下します [20、38、97、140、144、240、241]。
血液中では、成人と比較して幼児の方が高い SMN 発現レベルが見られます [309、330]。 SMNタンパク質レベルの中央値は、3か月未満の生後早期の子供と比較して、出生前の健康な人では2.3-倍高かった。
この差は開発中にさらに大きくなります。 SMN タンパク質レベルは、胎児期のサンプルと比較した場合、生後 3 か月から 14 歳までのヒトの解剖組織サンプル (腰部または胸髄) では約 6.5- 倍減少しています [240, 241]。 SMNレベルは、健常者と比較して、出生後段階（生後3か月まで）のSMA患者から採取したヒト脊髄サンプルでは4倍低い。
出生後早期の高い出生前 SMN タンパク質レベルの下方制御は、前頭葉皮質、横隔膜、骨格筋でも観察されました [240、241]。SMN タンパク質レベルは、出生前組織サンプル中の総 SMN1 および SMN2 mRNA 転写レベルとわずかにのみ相関します。
健康な対照の組織における出生後早期段階におけるSMN1全長またはSMN2 mRNAレベルの中央値の低下は、タンパク質レベルと比較して穏やかである[240、241]。 これは、SMN プロモーター活性とは無関係に、SMN タンパク質レベルが転写後機構 [53、149] を介して出生後早期に低下することを示しています [71、206、207、257]。 マウスでは、胎生日 (E) 14 日から 19 日の間に脊髄内の Smn タンパク質レベルが低下します。
この期間に続いて、生後 (P) 5 日目と 15 日目の間でさらに減少します [140]。 現時点では、転写後および翻訳後レベルで SMN 発現を調節する機構は完全には解明されていません。 翻訳制御とSmnタンパク質分解の制御の両方が役割を果たす可能性がある。
SMNΔ7 タンパク質の不安定性は、SMN2 遺伝子の短縮型タンパク質の新しい C 末端によって生成されるデグロン (SMNΔ7-DEG) と呼ばれる分解シグナルによって媒介されます [45]。 点突然変異による SMNΔ7-DEG の不活化により SMNΔ7 が安定化し、これにより細胞株における SMN 損失が補償されます。
SMA: 運動ニューロンと神経筋の病理学
前述したように、SMN タンパク質の相対レベルは、ヒトおよびマウスの出生前段階 (出生 1 週間前) で最も高くなります [140、240、241]。これは、細胞分化における SMN の重要な役割を示唆しています。 運動ニューロンでは、SMNタンパク質レベルが高いこの時期は、これらのニューロンが軸索を成長させ、骨格筋/横紋筋線維とシナプス接触を形成して神経筋終板を形成する発達段階と一致します。
これらの発見は、神経筋系の適切な発達には大量の SMN タンパク質が必要であることを示唆しています [38,140, 141]。 出生前発育の初期において、脊髄で最初に生成された有糸分裂後運動ニューロンの約半分は、生理学的細胞死を経験します。 発生細胞死は神経栄養因子によって制御されている[11、116、129、234、265、266、268]。
マウスと同様にヒトでも、SMN欠損はこの重要な発達期における運動ニューロンの損失を増幅させません。 この生理的運動ニューロンの死滅の発達期間の後に、過剰なシナプスが除去されるときにシナプスが除去され[173]、1つの筋線維が1つの運動ニューロンからのみシナプス入力を受け取るようになります。
この多シナプス消去の時間枠は、少なくとも SMA タイプ 1 および 2 のマウス モデルでは運動機能の低下と運動ニューロンの変性と一致しています [103、126、166]。この段階中に、SMA タイプ 1 のマウス モデルでは運動ニューロンの約 17 ～ 29% が失われます。健康な同腹子との比較[208]。 運動ニューロンの喪失は、出生後初期の段階以降も継続します。 Smn の 1 つの対立遺伝子のみが欠失し、Smn タンパク質レベルの 50% が減少したヘテロ接合性 Smn マウスでは、12 か月の段階で運動ニューロンの約 50% が失われます [140、274]。
同様に、SMA 1 型の小児では、疾患の末期に重度の運動ニューロン喪失が観察されています。 生後 5 ～ 22 か月で、1 型 SMA 患者の運動ニューロン損失は 70% 以上に増加します [272]。 SMN2 マウスを最大 7 日間培養すると、細胞死は促進されませんが、軸索伸長が著しく変化します。
この軸索欠損[139、156、255]は顕著な特徴として現れ、ゼブラフィッシュなどの他のSmn欠損動物モデルでも観察される[192、317]。 軸索成長の欠陥は、アクチンダイナミクスの低下[211、255]、および電位依存性Ca2+チャネルを介した興奮性の変化と相関している[139]。
SMA マウスとコントロール マウスをカルシウム チャネル調節因子 R-ロスコビチンで治療すると、神経筋接合部 (NMJ) の数が保存され、さらには再生することが増加します [291]。 したがって、シナプス前活動の欠陥と伝達物質放出の減少は、SMA における神経筋接合部と軸索の病理と変性の一因となります。
SMA の一般的かつ特徴的な病理学的特徴は、近位筋群が遠位筋よりも脆弱に見えることです。 たとえば、筋肉群の人差し指の動きは、僧帽筋、三角筋、大腿四頭筋、または腓腹筋ほど影響を受けにくいようです[69]。 一般に、長い軸索をもつ運動ニューロンは、短い軸索をもつ運動ニューロンよりも脆弱であると考えられているため、これは直観に反する最初の見解のように思われます。 しかし、位置制御のために筋肉群を神経支配する運動ニューロンは、通常、最大数千の末端にまで高度に分岐した運動軸索を備えた大きな運動単位を生成します。
対照的に、指や姿勢の細かい動きを行う運動単位は通常小さいです。 たとえば、第一腰筋などの指の筋肉の運動単位は 100 の範囲にあります [84, 115]。 対照的に、腓腹筋の神経支配比率は運動ニューロンあたり 1000 ～ 2000 の筋線維です [84]。 したがって、SMA の運動ニューロンの脆弱性は運動ユニットのサイズと相関しているようです。 運動ニューロンの軸索には、これらの遠位ニューロン区画に輸送される比較的高レベルの mRNA が含まれており、そこで局所的に翻訳されます [34、220、261]。
アクチン、ミトコンドリアタンパク質、またはシナプス前活性領域の成分をコードする転写物は、運動軸索に非常に豊富に存在します。 これらの転写物の輸送は、SmIn欠損運動ニューロンでは非常に妨害されているようである[34、211、261]。
これらのタンパク質の転写物の転座の欠陥は、軸索分枝の数が少なく、これらの分枝によって機能する神経筋接合部の数が対応して少ない運動ニューロンにおいては、ある程度補われていると思われる。
しかし、大きな運動単位の運動ニューロンでは、そのような代償プロセスは制限されている可能性があり、おそらくシナプス前区画の変性と軸索の逆行性変性を引き起こす可能性があります。
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